Pengaruh Terapi Progesterone pada Cidera Otak Berat Non Operatif Terhadap Perubahan Kadar Serum S-100β, Interleukin 6, dan Aquaporin 4

Abstract

BACKGROUND: Traumatic Brain Injury (TBI) consists of two processes called primary and secondary injury. Secondary injury on TBI involves a lot of complexes factors of cellular response to the impact of post primary injury. All of those factors lead to the neuron death through the necrosis or apoptosis death pathway. The process of celluler response that occurs on secondary injury becomes the main focus of pre-clinical and clinical therapy studies. The time course pattern of the expression of S-100B, IL-6, AQP4 on secondary injury is an important marker of acute cellular response post TBI. Assesment of protein biomarkers from patients serum is expected to be a contribution for the new approach of severe traumatic brain injury (sTBI) management. METODHS: This study was a part of experimental trial analysis of Progesterone therapy with a control group. The population of this study included adult patients (15 – 60 years of age), TBIb with Glasgow Coma Scale (GCS) score 4 – 8, who presented to the health center within 24 hourse after injury. We did serially prospective analysis of serum S- 100B, AQP4, and IL-6, the long term predictive value of those biomarker on 3 monthsdichotomized Glasgow Outcome Scale (GOS) (poor outcomes, GOS 1 – 3; good outcomes, GOS 4 – 5). The serum sample was taken on day-1 (24 jam), right after the randomization and before the administration of single dose natural Progesterone 1 mg/kgBB, and then on day-4 (96 jam). We used IBM SPSS Statistic version 22 for the binary logistic regression model prediction test, diagnostic accuracy power test by analysing the ROC curve and AUC, and comparison test of the 2 groups used T-paired test. The trend analysis of the biomarker to explain the celluler process was performed by seeing the difference of  mean value. RESULTS: The data collection was completed in 1 year. The number of subject who participated in this study was 39 in total. The collected data were divided into 2 groups: treated group (16 subjects) and control group (23 subjects). All subjects were males and the age proportion was dominated by < 20 years old males (51%). The death rate among all subjects is 20,51%. Serum S-100B is the best predictor for 3 month-GOS with AUC value = 0,813. All biomarkers did not show any significant changes during the observation days (24 and 96 hours). This was probably caused by the single dose of Progesterone. However, the analysis of the  mean value showed the consistent result with the theory of traumatic brain injury in cellular event. Progesterone therapy showed indirect effect at reducing the neuronal damage (S-100B) and modulating neuroinflamation and edema resolution (IL-6 and AQP4) eventhough Progesterone did not show any beneficial effect on GOS 3 months. CONCLUSION: Serum S-100B is the best predictor of prognosis for traumatic brain injury. These biomarkers have significant mean values in predicting the outcome (GOS). After administration of Progesterone, S-100B, AQP4 and IL-6 showed a downward trend compared to the control group. It shows consistency with the theory of secondary injury. However, the administration of Progesterone therapy didn’t show beneficial results on the examination of clinical prognosis for 3 months GOS.

LATAR BELAKANG: Cedera Otak Traumatik (COT) terdiri dari dua proses yaitu cedera primer dan cedera sekunder. Cedera sekunder melibatkan banyak faktor respon seluler yang komplek terhadap cedera primer. Keseluruhan faktor tersebut dapat berujung pada kematian sel saraf melalui rangkaian jalur kematian nekrosis atau apoptosis. Respon seluler yang terjadi pada cedera sekunder ini merupakan fokus penelitian pre-klinis dan terapi klinis. Pola perjalanan waktu dari ekspresi S- 100B, IL-6, AQP4 pada cedera sekunder merupakan penanda penting dari gambaran peristiwa respon akut seluler. Dengan melakukan pemeriksaan analisis proses perubahan protein penanda biokimia pada serum pasien setelah pemberian terapi Progesteron, diharapkan dapat mengidentifikasi pendekatan baru untuk penatalaksanaan dan terapi cedera otak berat (COB). METODE: Penelitian ini merupakan bagian dari analisis uji eksperimental terapi Progesteron alami dengan menggunakan kontrol. Populasi penelitian meliputi pasien COB dewasa dan berusia 15 sampai 60 tahun, dipilih skor Glasgow Coma Scale (GCS) 4 – 8, yang datang ke pusat rawatan dalam rentang waktu 24 jam setelah kejadian. Analisis secara prospektif pemeriksaan berkala kadar serum S-100B, AQP4, dan IL-6, nilai prediktif jangka panjang dari penanda biokimia tersebut pada Glasgow Outcome Scale (GOS) dikotomi 3 bulan. Segera setelah pengacakan dan sebelum pemberian Progesteron alami dosis tunggal 1 mg/kgBB secara intramuskuler, sampel serum diambil pada hari I (24 jam) dan kemudian pada hari ke IV (96 jam). Perangkat lunak IBM SPSS Statistic versi 22 digunakan untuk uji prediksi model regresi logistik biner, uji kekuatan akurasi diagnosis dengan analisis kurva ROC dan AUC, dan uji perbandingan 2 kelompok dengan uji T berpasangan. Analisis kecenderungan dari penanda biokimia untuk menjelaskan kejadian seluler dilakukan dengan melihat perbedaan nilai rerata . HASIL: Pengumpulan data selesai sampai 1 tahun dan sebanyak 39 subjek penelitian telah diteliti. Data penelitian dibagi 2 kelompok: kelompok perlakuan (16 subjek) dan kelompok kontrol (23 subjek). Seluruh subjek adalah laki-laki dan proporsi umur terbanyak dibawah umur 20 tahun (51%). Angka kematian pada seluruh subjek sebesar 20,51%. S-100B merupakan prediktor GOS 3 bulan terbaik dengan nilai AUC = 0,813. Seluruh petanda biomarker tak menunjukkan perubahan bermakna dari hari ke hari (24 dan 96 jam). Hal ini mungkin disebabkan dosis Progesteron hanya 1x pemberian saja. Walaupun demikian analisis penilaian  rerata kelompok kontrol menunjukkan peristiwa yang konsisten dengan teori tingkat seluler COB. Terapi Progesteron menunjukkan pengaruh tidak langsung mengurangi kerusakan sel saraf (ekspresi serum S-100B) dan modulasi neuroinflamasi (ekspresi serum IL-6, AQP4) walaupun Progesteron tidak memberikan keuntungan pada prognosis klinis GOS 3 bulan. KESIMPULAN: Serum S-100B merupakan prediktor prognosis cedera otak traumatik terbaik. Pada ketiga biomarker, nilai perbedaan selisih rerata ( mean values) adalah bermakna dalam memprediksi hasil luaran (GOS). Setelah pemberian Progesteron S-100B, AQP4, IL-6 menunjukkan kecenderungan menurun dibanding kelompok kontrol. Hal ini menunjukkan konsistensi dengan teori pada cedera sekunder. Walaupun demikian pemberian terapi Progesteron tidak menunjukkan hasil yang menguntungkan terhadap pemeriksaan prognosis klinis GOS 3 bulan.