Perubahan Kadar TNF-α, Interleukin-1, dan Interleukin-6 Serum Setelah Pemberian Amitriptilin atau Deksketoprofen dan Korelasinya dengan Tingkat Intensitas Nyeri pada Penderita Tension-Type Headache Kronik

Abstract

Tension-type headache (TTH) is the most common form of headache and is causing a high degree of disability. Its chronic form, CTTH is one of the most neglected and difficult headaches to treat. There has been an increasing interest in the pathogenesis of CTTH over the last decades but, the pathogenesis is still not completely undestood. Several studies investigated cytokines serum levels in correlation with headache, most in migraine. Bo et.al. studied cytokines level in Cerebrospinal Fluid (CSF) of headache patients and found elevated level of IL-1, TGF-b1 (transforming growth factor-b1), dan MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1) in ETTH and migraine patients compare to controls. Kocer et.al. found elevated level of IL-6 in ETTH and CTTH patients compare to control, therefore they believed that IL-6 was involved in induction of pain or inflammatory mechanisms in TTH. Another study by Rozen et.al. studied new daily persistent headache (NDPH) patients and found elevated TNF-α levels in their CSF, but not in the serum, suggesting the role of TNF-α in NDPH patogenesis. Antidepressan is one of the most commonly used drugs in CTTH management. Amitriptyline is proven superior to placebo in most of clinical trials. Amitriptyline ia also a first line choice for prophylactic treatment of CTTH, although its adverse effects limit its usage.Systematical reviews of Dexketoprofen in acute and chronic pain concluded that this drug is at least as effective as nonsteroid anti inflammmatory drugs and combination of paracetamol/opioid. This study was aimed to see the effect of Amitriptyline and Dexketoprofen to serum levels of TNF-α, IL-1, IL-6 in CTTH patients, and its correlation with pain intensity. This was an experimental study with open clinical trial without randomization design, done in H. Adam Malik, Rumkitdam II Bukit Barisan and RS Haji Medan from January 2013 to June 2014. This study was approved by the Ethical Committee for Health Research University of North Sumatera School of Medicine. Inclusion criterias are : 1. Age 15-65 years old ; 2. Diagnosed as CTTH based on ICH X diagnostic criteria. Exclusion criterias are : 1. Fail to follow complete study protocols ; 2. Patients with signs and symptoms of inflammation and ; 3. Neurological deficits that might correspond with headache symptom. Eligible subjects were assessed for pain intensity by using the numeric rating scale (NRS) for pain. Five ml of venous blood were taken for measurements of TNF-α, IL-1 and IL-6 serum levels by Elisa method using Microplate Reader 680 series product of Bio-Rad Laboratories at the Prodia Laboratory Medan. Then, all subjects were divided to 2 groups consecutively The first group were given Amitriptyline 25 mg OD and the other group were given Dexketoprofen 50 mg OD, both for 10 days. The day after the last dose, all subjects were reassessed for pain intensity. The second blood samples were taken for measurements of these cytokines serum levels. Of 46 subjects in this study, most (82.6%) were female. Majority of study subejcts were married (86.9%), in the age group of 30-60 years old (78.3%), Batak Toba tribe (56.5%), working as government employees (52.2%), graduated from senior high school (52.2%), had no history of hypertension (78.3%) nor diabetes mellitus (95.6%) and not smoking (95.6%).There was no significant difference among these demographic factors (p>0.05). In the Amitriptyline group, median of NRS score before drug administration (NRS 1) was 4 (SD±1.780) and NRS score after drug administration (NRS 2) was 1 (SD± 1.100). Mean of TNF-α serum level at baseline (TNF-α 1) was 2.15126 pg/ml (SD±0.979550), while after drug administration (TNF-α 2) was 1.89330 pg/ml (SD±0.860853). Mean of IL-1 serum level at baseline (IL-1 1) was 0.24278 pg/ml (SD±0.260437), while after drug administration (IL-1 2) was 0.24665 pg/ml (SD±0.223496). Mean of IL-6 serum level at baseline (IL-6 1) was 1.83783 pg/ml (SD±1.360662), while after drug administration (IL-6 2) was 2.00604 pg/ml (SD±1.763052). In the Deksketoprofen group, median of NRS score before drug administration (NRS 1) was 5 (SD±1.817) and NRS score after drug administration (NRS 2) was 2 (SD± 1.397). Mean of TNF-α serum level at baseline (TNF-α 1) was 1.47930 pg/ml (SD±0.653574), while after drug administration (TNF-α 2) was 1.47557 pg/ml (SD±0.628193). Mean of IL-1 serum level at baseline (IL-1 1) was 0.16174 pg/ml (SD±0.075277), while after drug administration (IL-1 2) was 0.26026 pg/ml (SD±0.307098). Mean of IL-6 serum level at baseline (IL-6 1) was 1.03843 pg/ml SD±0.828291), while after drug administration (IL-6 2) was 1.03843 pg/ml (SD±0.806165) Before drug administration, there was no significant correlation between NRS score and TNF-α (p=0.849), IL-1 (p=0.794) or IL-6 serum levels (p=0.347) In the Amitriptyline group, there was a significant lowering of NRS scores from baseline(p=0.001), but not for TNF-α (p=0.057), IL-1 (p=0.785) , nor IL-6 serum levels (p=0.862). There was a negative very weak and non significant correlation between NRS scores and TNF-α (R=-0.178; p=0.415 ) and IL-1 serum levels (R=- 0.111 ; p=0.615) and a negative weak and non significant correlation between NRS scores and IL-6 serum levels (R= -0.364 ; p=0.088). In the Dexketoprofen group, there was also a significant lowering of NRS scores from baseline (p=0.001), but not for TNF-α (p=0.956), IL-1 (p=0.432), nor IL-6 serum levels (p=0.819). There was a negative very weak and non significant correlation between NRS scores and TNF-α (R=-0.266;p=0.219) and IL-6 serum levels (R= -0.019 ; p=0.932), and a positive weak correlation between NRS scores and IL-1 serum levels (R= 0.221 ; p=0.311). After drugs administration, there was a significant difference between these two groups on IL-6 serum levels (p=0.012), but not significant for TNF-α (p=0.052) and IL-1 serum levels (p=0.705), nor NRS scores (p=0.755). In the Amitriptyine group, after taking this drug there was a negative very weak non significant correlation between NRS scores and TNF-α (R=-0.178 ; p=0.415), and IL-1 serum levels (R=- 0.111 ; p=0.615), and a negative weak non significant correlation between NRS scores and IL-6 serum levels (R= -0.364 ; p=0.088). In the Dexketoprofen group, after taking this drug there was a negative weak non significant correlation between NRS scores and TNF-α (R=-0.266;p=0.219), and IL-6 serum levels (R= -0.019 ;p=0.932), and a positive weak non significant correlation between NRS scores and IL-1 serum levels (R=0.221 ; p=0.311). Based on findings in this study, both drugs were found effective in reducing pain intensity in CTTH patients. At baseline, there was a non significant correlation between NRS scores and TNF-α, IL-1 or IL-6 serum levels. In the Amitriptyline group, there was no significant differences from baseline for TNF-α (p=0.057), IL-1 (p=0.785) and IL-6 serum levels (p=0.862). There was also no significant differences from baseline for TNF-α (p=0.956), IL-1 (p=0.432) and IL-6 serum levels (p=0.819) in the Dexketoprofen group . After Amitriptyline or Dexketoprofen administration, NRS scores had non significant correlations with TNF-α, IL-1 and IL-6 serum levels. There was a significant difference (p=0.012) between IL-6 serum levels in Amitriptyline group and Dexketoprofen group, but no significant differences for NRS scores, TNF-α and IL-1 serum levels.

Tension-type headache (TTH) merupakan tipe nyeri kepala yang paling sering dijumpai dan sering menyebabkan disabilitas yang berat. Bentuk kroniknya, TTH kronik merupakan jenis nyeri kepala yang sering terabaikan dan sangat sulit diobati. Walaupun dlam beberapa dekade terakhir minat untuk mempelajari patogenesis TTH kronik semakin membaik, namum patogenesisnya belum sepenuhnya dipahami. Sejumlah studi telah meneliti kadar sitokin darah dalam hubungannya dengan nyeri kepala, mayoritas pada migren. Bo dkk meneliti kadar sitokin dalam cairan serebrospinal (CSS) penderita nyeri kepala dan menemukan bahwa dijumpai peningkatan kadar IL-1, TGF-b1 (transforming growth factor-b1), dan MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1) pada TTH episodik dan migren dibandingkan kontrol. Kocer menemukan adanya peningkatan kadar IL-6 pada penderita TTH episodik dan kronik dibandingkan kontrol. Oleh karenanya mereka meyakini bahwa IL-6 terlibat dalam induksi nyeri atau mekanisme inflamasi pada TTH. Studi oleh Rozen menemukan adanya peningkatan kadar TNF-α pada CSS penderita new daily persistent headache (NDPH) dan migren, namun tidak dalam serum. Peningkatan kadar TNF-α yang dijumpai pada hampir seluruh penderita NDPH pada penelitian Rozen, menunjukkan adanya peran TNF-α pada patogenesis keadaan ini. Anti depresan merupakan obat yang paling sering digunakan pada TTH kronik. Amitriptilin terbukti lebih baik dari plasebo pada kebanyakan uji klinis. Amitriptilin juga merupakan obat pilihan pertama untuk terapi profilaksis TTH kronik walaupun efektifitasnya sering terbatas akibat efek sampingnya. Review sistematik terhadap 35 penelitian mengenai nyeri akut dan kronik menyimpulkan bahwa Deksketoprofen paling tidak sama efektifnya dengan obat anti inflamasi non steroid dan kombinasi parasetamol/opioid lainnya Penelitian ini dilakukan untuk melihat perubahan kadar serum TNF-α, IL-1, IL-6 pada kelompok yang diberikan Amitriptilin dan kelompok yang diberikan Deksketoprofen serta korelasinya dengan tingkat intensitas nyeri pada penderita TTH kronik. Penelitian ini merupakan studi kuasi eksperimental dengan disain uji klinis terbuka tanpa randomisasi dilaksanakan di Rumah Sakit H. Adam Malik, Rumkitdam II Bukit Barisan dan RS Haji Medan pada periode Januari 2013 – Juni 2014 setelah mendapat persetujuan Komisi Etik Penelitian Bidang Kesehatan FK- USU dan instansi terkait. Kriteria penerimaan : 1. Usia 15-65 tahun ; 2. Subyek didiagnosis menderita TTH kronik berdasarkan kriteria diagnostik menurut ICH X. Kriteria penolakan : 1. Menolak mengikuti protokol penelitian ini secara lengkap ; 2. Ditemukan gejala-gejala dan tanda-tanda inflamasi, dan ; 3. Ditemukan defisit neurologi fokal yang berhubungan dengan keluhan nyeri kepalanya. Semua subjek yang memenuhi syarat diukur intensitas nyerinya dengan menggunakan numeric rating scale= NRS) for pain. Selanjutnya diambil darah venanya sebanyak 5 ml untuk sampel darah dan dikirim ke Laboratorium Klinik Prodia Medan. untuk pemeriksaan kadar TNF-α, IL-1, IL-6 dengan menggunakan alat Microplate Reader 680 series produk Bio-Rad Laboratories secara metode Elisa. Selanjutnya penderita akan dibagi menjadi 2 kelompok secara konsekutif. Kelompok pertama diberi Amitriptilin dengan dosis 25 mg sekali sehari sedangkan kelompok kedua diberi Deksketoprofen 50 mg sekali sehari selama 10 hari. Pada hari kesebelas, penderita diminta untuk kembali menunjukkan intensitas nyeri pada NRS yang sesuai dengan intensitas nyeri yang dirasakannya saat itu. Selanjutnya diambil darah venanya sebanyak 5 ml untuk pemeriksaan kadar TNF-α, IL-1, IL-6. Empat puluh enam penderita TTH kronik berpartisipasi dalam penelitian ini, sebagian besar perempuan (82,6%). Mayoritas subjek (78,3%) berada pada kelompok usia 30-60 tahun. Sebagian besar subjek sudah menikah (86,9%), suku Batak Toba (56,5%), bekerja sebagai PNS (52,2%), pendidikan SMA (52,2%), tidak memiliki riwayat menderita hipertensi (78,3%), tidak menderita diabetes mellitus (95,6%) dan tidak merokok (95,6%). Tidak terdapat perbedaan yang signifikan dari faktor-faktor demografis tersebut di antara kedua kelompok (p>0,05). Pada kelompok Amitriptilin, nilai median NRS sebelum perlakuan (NRS 1) adalah 4 (SD±1,780) dan median NRS setelah perlakuan (NRS 2) adalah 1 (SD±1,100). Nilai rerata kadar TNF-α sebelum perlakuan (TNF-α 1) adalah 2,15126 pg/ml (SD±0,979550) sedangkan rerata kadar TNF-α setelah perlakuan (TNF-α 2) adalah 1,89330 pg/ml (SD±0,860853). Kadar rerata IL-1 sebelum perlakuan (IL-1 1) adalah 0,24278 pg/ml (SD±0,260437), sedangkan setelah perlakuan (IL-1 2) adalah 0,24665 pg/ml (SD±0,223496). Untuk IL-6, nilai rerata sebelum perlakuan (IL-6 1) adalah 1,83783 pg/ml (SD±1,360662) dan setelah perlakuan (IL-6 2) adalah 2,00604 pg/ml (SD±1,763052). Pada kelompok Deksketoprofen, nilai median NRS sebelum perlakuan (NRS 1) adalah 5 (SD±1,817) dan median NRS setelah perlakuan (NRS 2) adalah 2 (SD±1,397). Nilai rerata kadar TNF-α sebelum perlakuan (TNF-α 1) adalah 1,47930 pg/ml (SD±0,653574) sedangkan rerata kadar TNF-α setelah perlakuan (TNF-α 2) adalah 1,47557 pg/ml (SD±0,628193). Kadar rerata IL-1 sebelum perlakuan (IL-1 1) adalah 0,16174 pg/ml (SD±0,075277), sedangkan setelah perlakuan (IL-1 2) adalah 0,26026 pg/ml (SD±0,307098). Untuk IL-6, nilai rerata sebelum perlakuan (IL-6 1) adalah 1,03843 pg/ml (SD±0,828291) dan setelah perlakuan (IL-6 2) adalah 1,03843 pg/ml (SD±0,806165) Pada kelompok yang diberi Amitriptilin, tidak dijumpai penurunan yang signifikan (p=0,057) antara kadar TNF-α 1 dengan kadar TNF-α 2. Kadar IL-1 serum (p=0,785) dan kadar IL-6 serum (p=0,862) juga tidak dijumpai penurunan yang signifikan antara sebelum dan sesudah perlakuan. Pada kelompok ini didapati penurunan yang signifikan (p=0,001) antara skor NRS sebelum dan setelah meminum obat. Pada kelompok Deksketoprofen dijumpai penurunan yang signifikan antara skor NRS (p=0,001) sebelum dan setelah minum obat, tetapi tidak signifikan pada kadar serum TNF-α (p=0,956), IL-1 (p=0,432) maupun IL-6 (p=0,819). Didapati penurunan yang signifikan pada rerata kadar IL-6 (p=0,012) setelah perlakuan antara kelompok Amitriptilin dengan kelompok Deksketoprofen. Setelah perlakuan, pada kedua kelompok tidak dijumpai penurunan yang signifikan antara skor NRS (p=0,755), rerata kadar TNF-α (p=0,052) dan rerata kadar IL-1 (p=0,705). Pada kelompok Amitriptilin, setelah meminum obat didapati hubungan negatif sangat lemah yang tidak signifikan antara skor NRS dengan kadar TNF-α (R=-0,178; p=0,415 ), juga didapati hubungan negatif sangat lemah dan tidak signifikan (R=- 0,111 ; p=0,615) antara skor NRS dengan kadar IL-1, serta hubungan negatif lemah yang tidak signifikan (R= -0,364 ; p=0,088) dengan kadar IL-6. Pada kelompok Deksketoprofen, setelah meminum obat didapati hubungan negatif sangat lemah yang tidak signifikan antara skor NRS dengan kadar TNF-α (R=-0,266; p=0,219 ), juga didapati hubungan positif lemah dan tidak signifikan (R= 0,221 ; p=0,311) antara skor NRS dengan kadar IL-1, serta hubungan negatif sangat lemah yang tidak signifikan (R= -0,019 ; p=0,932) dengan kadar IL-6. Dari data hasil penelitian disimpulkan Amitriptilin maupun Deksketoprofen efektif dalam menurunkan intensitas nyeri pada penderita TTH kronis. Sebelum diberikan obat, didapati hubungan yang tidak signifikan antara intensitas nyeri dengan kadar TNF-α, IL-1 maupun IL-6 serum. Pada kelompok Amitriptilin, sebelum dan setelah pemberian obat, penurunan kadar rerata serum TNF-α (p=0,057), IL-1 (p=0,785) dan IL-6 serum (p=0,862) tidak signifikan. Pada kelompok Deksketoprofen, tidak dijumpai penurunan yang signifikan antara kadar TNF-α serum (p=0,956), IL-1 (p=0,432) maupun IL-6 (p=0,819) sebelum dan sesudah pemberian obat. Setelah meminum Amitriptilin, intensitas nyeri memiliki korelasi yang tidak signifikan dengan kadar TNF-α, IL-1 dan IL-6 serum. Setelah meminum Deksketoprofen, intensitas nyeri memiliki korelasi yang tidak signifikan dengan kadar TNF-α , IL-1 dan IL-6 serum. Setelah perlakukan didapati penurunan kadar IL-6 yang lebih besar pada kelompok Amitriptilin dibanding kelompok Deksketoprofen. Perbedaan ini tidak ditemukan pada intensitas nyeri, kadar TNF-α dan IL-6 serum.