Hubungan Polimorfisme Gen Atp –Binding Cassette 1 (Abcb 1) dengan Derajat Neutropenia pada Pasien Kanker Payudara yang Mendapat Kemoterapi Mengandung Doksorubisin-Taksan

Abstract

Breast cancer incidence rates tend to increase worldwide and in Indonesia. Chemotherapy is the important breast cancer treatment that alleviate survival rate and various adverse events. Neutropenia is the most common adverse events that can be life threatening definitely by opportunistic infection. Currently, genetic polymorphism has been linked to interindividual variations in terms of toxicity of cytotoxic anticancer drugs. Polymorphism C3435T of ABCB1 gene in exon 26 which encoded P-glycoprotein (P-gp) is considered to be associated with an increase of neutropenia incidence during chemotherapy. The synonymous ABCB1 C3435T polymorphism (Ile1145Ile) changes the folding and function of P-gp by ribosome stalling. Homozygote variant 3435TT seemed to contribute to increase the severity of neutropenia. Hence, the aim of this study was to investigate the association between ABCB1 C3435T polymorphism with the grading of neutropenia in breast cancer patients treated with doxorubisin-taxan regimen. These drugs are substrates of P-gp. 72 Indonesian breast cancer patients from Haji Adam Malik Hospital who had been diagnosed and treated with doxorubicin-taxan regimen were selected for this cohort study. DNA was extracted from peripheral leucocytes and ABCB1 C3435T polymorphism was analyzed by PCR-RFLP method. The data of patient characteristics and neutropenia were collected from patient’s medical record from 3 cycles of chemotherapy. Association between ABCB1 C3435T polymorphism with the grading of neutropenia was assessed using Kruskal-Wallis test. Decline of absolute neutrophil count during 3 cycles of chemotherapy was assessed using Wilcoxon test. Genotype deviation and allele frequencies were also determined by Hardy-Weinberg Equilibrium. We found 4 ethnics that were Batak, Padang, Java and Aceh. Distribution of ABCB1 C3435T was varied among these ethnics. Batak ethnic had the highest frequency of homozygous CC genotype (wildtype) with 12 (54,50%), Java ethnic had the highest frequency of heterozygous varian (CT) with 21 (55,30%) and we found homozygous variant (TT) as the lowest among all ethnics. The proportion of ABCB1 C3435T wildtype (CC), heterozygous variant (CT) and homozygous variant (TT) was 22 (30,6%), 38 (52,8%) and 12 (16,7%) respectively. There was no association between ABCB1 C3435T polymorphism with the grading of neutropenia (p>0,05). There was a difference on the average of absolute neutrophil count after the first chemotherapy and after the third chemotherapy (p<0,05). ABCB1 C3435T polymorphism had no association with the grading of neutropenia in breast cancer patients treated with doxorubicin-taxan regimen, however there was a trend of absolute neutrophil count declining during the 3 cycles of chemotherapy.

Insiden kanker payudara pada wanita semakin meningkat baik di dunia maupun di Indonesia. Pemberian kemoterapi merupakan suatu hal yang penting pada tatalaksana pasien kanker payudara dalam meningkatkan angka harapan hidup pasien namun memiliki berbagai efek samping. Suatu efek samping yang membahayakan adalah neutropenia yang menyebabkan pasien berisiko untuk terkena infeksi dan mengakibatkan penundaan kemoterapi. Dewasa ini, polimorfisme genetik sering dihubungkan dengan toksisitas akibat pemberian kemoterapi. Adanya polimorfisme genetik pada ABCB1 C3435T di ekson 26 yang mengkode P-glikoprotein (P-gp) diketahui berhubungan dengan peningkatan resiko terjadinya neutropenia berat selama kemoterapi. Polimorfisme genetik pada ABCB1 C3435T meskipun bersifat sinonim (Ile1145Ile) namun menyebabkan perubahan struktur dan fungsi P-gp karena adanya ribosom stalling. Adanya perubahan struktur ini menyebabkan homozigot varian TT cenderung memiliki resiko untuk mengalami derajat neutropenia lebih berat akibat kemoterapi. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mencari hubungan polimorfisme ABCB1 C3435T dengan derajat neutropenia pada pasien kanker payudara yang diterapi dengan regimen yang mengandung doksorubisin-taksan. Kedua jenis obat ini menggunakan ABCB1 sebagai molekul transport ke dalam sel. 72 perempuan Indonesia yang didiagnosa kanker payudara dan mendapat kemoterapi mengandung regimen doksorubisin-paclitaksel di Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik Medan diikutsertakan pada penelitian kohort ini. DNA sampel diekstraksi dari leukosit perifer dan pemeriksaan polimorfisme ABCB1 C3435T dianalisa dengan metode PCR-RFLP. Data karakteristik pasien dan neutropenia dilihat dari data rekam medis. Data pasien diambil selama 3 siklus kemoterapi (siklus I-III).Uji Kruskal Wallis digunakan untuk menganalisa hubungan polimorfisme ABCB1 C3435T dengan derajat neutropenia pasca siklus kemoterapi I-III. Uji Wilcoxon digunakan untuk menganalisa trend penurunan jumlah neutrofil absolut selama 3 siklus kemoterapi. Frekuensi genotipe dan alel ditentukan dengan menggunakan Hardy-Weinberg Equilibrium. Dijumpai keempat suku yaitu suku Batak, Padang, Jawa dan Aceh dengan distribusi polimorfisme ABCB1 C3435T bervariasi. Bentuk wildtype dijumpai terbanyak pada suku Batak sebanyak 12 (54,50%), heterozigot varian pada suku Jawa sebanyak 21 (55,30%) dan homozigot varian dijumpai paling sedikit pada semua suku. Proporsi ABCB1 C3435T wildtype (CC) sebesar 22 (30,6%), heterozigot varian sebesar 38 (52, 8%) dan homozigot varian sebesar 12 (16,7%). Tidak ditemukan hubungan polimorfisme ABCB1 C3435T dengan derajat neutropenia (p>0,05). Terdapat perbedaan rerata jumlah neutrofil absolut antara periode setelah kemoterapi I,II dan III (p<0,05) Polimorfisme ABCB1 C3435T tidak memiliki hubungan dengan derajat neutropenia pada pasien kanker payudara yang mendapat kemoterapi mengandung doksorubisin-paclitaksel namun dijumpai trend penurunan jumlah neutrofil absolut selama pemberian kemoterapi siklus I-III