Efek Penghambat Cox-2 Selektif Atau Non Selektif pada Kemoradioterapi Konkuren terhadap Respon Klinis dan Ekspresi Immunohistokimia pada Karsinoma Nasofaring

Abstract

Background: Nasopharyngeal carcinoma (NPC) is a squamous cell carcinomas derived from epithelial cells of the nasopharynx. It is estimated that there are 10,000 new NPC cases per year in Indonesia. In Indonesia NPC is a first rank malignancy of the head and neck, and also including five top malignancy of human body. Obstacles encountered in NPC treatment are that most patients seek for medical advice at advanced stage (stage III and IV), and even some came with poor condition. Radiotherapy is the treatment of choice in management of NPC. Cellular expression of COX-2 is increase above normal level in the early stages of carcinogenesis and tumor development and growth through invasive tumors, carcinogenesis, inflammation, immune response suppression, inhibition of apoptosis, angiogenesis, tumor cell invasion and metastases. Induction of COX-2 or overexpression is associated with increase production of prostaglandins, including prostaglandin E2 (PGE2). PGE2 affect p38MAPK, EGFR, MMP-9, NF-κB, TNF-α and PPAR γ. Several studies have shown that administration of COX-2 inhibitors in patients with tumors gives positive results through chemopreventive and radiosensitizing effects. Administration of COX-2 inhibitor is expected to enhance the effects of standard therapy by chemopreventive and radiosensitizing effects and reduce the progression of NPC. Method: This study is a randomized double-blind clinical trial. It showed the effect of COX-2 selective inhibitor, etoricoxib, and nonselective, piroxicam, on concurrent chemoradiotherapy through clinical response and immunohistochemical expression in NPC. The subjects consist of 3 treatment groups: etoricoxib 60 mg, piroxicam 20 mg and placebo containing amylum 60 mg. Each group was given a dose of one tablet per day for 7 weeks. Results: A total of NPC 25 subjects were monitored to see the effects of COX-2 selective or non-selective in concurrent chemoradiotherapy for clinical response and immunohistochemical expression in nasopharyngeal carcinoma. NPC patients are commonly found in men (76.00%) and in age of group 41-60 years (60.00%) with most common histopathological type of squamous cell carcinoma (60.00%). A decrease in number of subjects with complaint of lumps on the neck after concurrent chemoradiotherapy, is most commonly found in the etoricoxib group (25.00%). In complain of ringing ears, a decrease in number of subjects after concurrent chemoradiotherapy is most commonly found in the etoricoxib group (80.00%). A decrease in number of subjects with nasal congestion and headache after concurrent chemoradiotherapy is most commonly found in the etoricoxib group (100.00%). In complain of double vision, a decrease in number of subjects after concurrent chemoradiotherapy is 100.00% both in etoricoxib and placebo group. Nonparametric statistical tests on the Karnofsky Performance Status Scale showed significant differences in the etoricoxib group (p = 0.025), while placebo and piroxicam group did not reveal any significant difference (p=0.180 and p=0.317). By using a nonparametric test, a significant correlation in size of the primary tumor before and after chemoradiotherapy in etoricoxib group (p=0.026) is noted. Likewise, size of the lymph nodes and clinical stage showed correlation in all intervention groups (p<0.05). Immunohistochemically, correlation of p38MAPK and MMP-9 expression (p<0.05) before and after concurrent chemoradiotherapy in the etoricoxib group is seen. Conclusion: The use of COX-2 selective inhibitor, etoricoxib, showed a statistically significant correlation to the changes of primary tumor and lymph node size, clinical stage and Karnofsky Performance Status Scale. While COX-2 non selective, piroxicam, and placebo showed correlation only in the changes of lymph nodes size and clinical stage (p<0.05). No significant correlation is found in the size of primary tumor (p>0.05). Administration of additional etoricoxib in concurrent chemoradiotherapy showed a significant decrease in two immunohistochemical expression (p38MAPK and MMP-9) with p <0.05.

Latar belakang : Karsinoma nasofaring (KNF) adalah suatu karsinoma sel skuamosa yang berasal dari sel epitel nasofaring. Diperkirakan ada 10.000 kasus baru KNF pertahun di Indonesia. Di Indonesia KNF menduduki urutan pertama pada keganasan di daerah kepala dan leher serta termasuk urutan kelima pada tumor ganas di seluruh tubuh. Kendala yang dihadapi dalam penanganan KNF adalah sebagian besar penderita datang pada stadium lanjut (stadium III dan IV), bahkan sebagian lagi datang dengan keadaan umum yang jelek. Radioterapi merupakan pengobatan terpilih dalam penatalaksanaan KNF. Ekspresi seluler COX-2 meningkat di atas normal pada stadium awal karsinogenesis dan melalui perkembangan tumor dan pertumbuhan invasif tumor, karsinogenesis, inflamasi, supresi respon imun, inhibisi apoptosis, angiogenesis, invasi sel tumor dan metastasis. Induksi COX-2 atau overekspresinya berhubungan dengan peningkatan produksi prostaglandin, termasuk prostaglandin E2 (PGE2). PGE2 dapat mempengaruhi p38MAPK, EGFR, MMP-9, NF-κB, TNF-α dan PPAR γ. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa pemberian penghambat COX-2 terhadap penderita tumor memberikan hasil yang positif melalui efek kemopreventif dan radiosensitizer. Pemberian penghambat COX-2 diharapkan akan meningkatkan efek terapi standar dengan cara kemopreventif dan radiosensitisasi serta mengurangi progresivitas KNF. Metode : Desain penelitian ini adalah randomized double blind clinical trial. Dalam penelitian ini akan dilihat efek penghambat COX-2 selektif etoricoxib atau non selektif piroxicam pada kemoradioterapi konkuren terhadap respon klinis dan ekspresi immunohistokimia pada KNF. Subyek dibagi menjadi 3 kelompok perlakuan yaitu kelompok etoricoxib 60 mg, piroxicam 20 mg dan plasebo yang berisi amylum 60 mg. Tiap kelompok diberikan 1 kali sehari per oral selama 7 minggu. Hasil : Sebanyak 25 subyek KNF diperiksa untuk melihat efek penghambat COX-2 selektif atau non selektif pada kemoradioterapi konkuren terhadap respon klinis dan ekspresi immunohistokimia pada karsinoma nasofaring. Penderita KNF paling banyak ditemukan pada laki-laki (76,0%), kelompok umur 41-60 tahun (60,00%) dan tipe histopatologi squamous cell carcinoma (60,0%). Penurunan jumlah subyek dengan keluhan benjolan di leher paling banyak ditemukan sesudah kemoradioterapi konkuren pada kelompok etoricoxib (25,00%). Pada keluhan telinga berdengung, penurunan jumlah subyek sesudah kemoradioterapi konkuren paling banyak ditemukan pada kelompok etoricoxib (80,00%). Penurunan jumlah subyek dengan keluhan hidung tersumbat dan nyeri kepala sesudah kemoradioterapi konkuren paling banyak ditemukan pada kelompok etoricoxib (100,00%). Pada keluhan penglihatan ganda, penurunan jumlah subyek sesudah kemoradioterapi konkuren pada kelompok etoricoxib sama dengan kelompok plasebo yaitu masing-masing sebanyak 100,00%. Uji statistik nonparametrik pada Karnofsky Performance Status Scale menunjukkan perbedaan bermakna hanya ditemukan pada kelompok dengan perlakuan etoricoxib (p=0,025), sementara pada kelompok perlakuan plasebo dan piroxicam tidak ditemukan adanya perbedaan yang bermakna (p=0,180 dan p=0,317). Dengan menggunakan uji nonparametrik ditemukan hubungan yang bermakna terhadap ukuran tumor primer sebelum dan sesudah kemoradioterapi dalam kelompok etoricoxib (p=0,026). Demikian juga dengan ukuran kelenjar getah bening dan stadium klinis pada semua kelompok intervensi (p<0,05). Sedangkan untuk immunohistokimia ditemukan hubungan yang bermakna ekspresi p38MAPK dan MMP-9 (p<0,05) dalam kelompok etoricoxib sebelum dan sesudah kemoradioterapi konkuren. Kesimpulan : Dijumpai hubungan yang bermakna pada penggunaan penghambat COX-2 selektif etoricoxib dengan ukuran tumor primer, ukuran kelenjar getah bening dan stadium klinis, dan Karnofsky Performance Status Scale. Sedangkan dengan penghambat COX-2 non selektif piroxicam dan plasebo hanya menunjukkan hubungan yang bermakna pada ukuran kelenjar getah bening dan stadium klinis (p<0,05) dan tidak ditemukan hubungan yang bermakna pada ukuran tumor primer (p>0,05). Pada pemberian kemoradioterapi konkuren dengan penambahan etoricoxib dijumpai penurunan yang bermakna pada dua ekspresi immunohistokimia (p38MAPK dan MMP-9) dengan p<0,05 .